近日，中国科学院上海药物研究所（简称上海药物所）在国际上报道了第一个高分辨率G蛋白偶联受体（简称GPCRs）-GPCR激酶（简称GRKs）复合物结构，揭示了GPCRs如何受GRKs识别和调控。这是继2015年之后，浦东科学家再次破译GPCRs信号转导领域最关键的科学问题。
今天，小布带你了解科学家们在浦东这片GPCRs研究高地上获得的细胞信号转导领域里程碑式成果。
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GPCRs如何被GRKs识别和调控？
日前，中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、段佳研究员和杨德华研究员共同在《Nature》杂志发表研究成果，介绍了第一个高分辨率GPCR——神经降压素受体（NTSR1）与GRK2的复合物结构，首次阐明了GRK2识别和调控NTSR1的详细分子机制，考虑到GPCRs结构的相似性和保守性，该机制同样可拓展于其他GPCRs。
在上海药物所本次发表的研究中，段佳研究员选定与GRK2相互作用最强的受体NTSR1作为研究对象，引入NanoBiT交联技术，采用化学交联技术等策略，获得了稳定的GPCR-GRK复合物，实现了结构解析。
其中，NanoBiT方法是一种经典的用于检测蛋白-蛋白相互作用的方法。段佳在博士研究期间曾开创性地将该方法引入到稳定GPCR与G蛋白信号转导复合物的组装过程中，成功解决了其稳定性差的技术难题。截至目前，该方法已被成功应用于解析近100个GPCR-G蛋白复合物结构，极大推动了整个GPCR结构研究的高速发展。
此外，本项研究还首次发现了一个全新的GPCR偏向性配体结合口袋。
GPCRs如何识别和招募下游arrestin？
2015年，上海药物所徐华强研究员领衔由中、美、德、日等国10多家研究机构28个实验室的科学家组成的团队，采用世界最强X射线激光——X射线自由电子激光技术，首次解析了视紫红质与arrestin完整复合物的晶体结构。此项成果入选当年“中国十大科技进展新闻”；徐华强获2016年“国际蛋白质学会Hans Neurath奖”。
在2015年成果基础上，2017年，徐华强又带领团队解析了磷酸化视紫红质与arrestin复合物的晶体结构。原来，GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化来激活arrestin，并与之结合为复合物，介导信号通路“关闭”。这是整合GPCR下游信号网络的关键。
GPCRs如何识别和招募下游G蛋白？
2012年，斯坦福大学教授Brian K. Kobilka因揭示GPCRs内在工作机制获诺贝尔化学奖，其博士后导师Robert J. Lefkowitz与他分享这一奖项。β2肾上腺素受体是GPCRs研究中最标准的模式受体，β肾上腺素受体由Robert发现，Brian正是在Robert的实验室开始了与GPCRs研究的不解之缘。
但是，Brian在斯坦福开始独立研究的十余年间一直没有出现重大突破，直至2007年，Brian终于开启GPCR结构解析新纪元，成功解析首个人类非视紫红质GPCR——非活化β2肾上腺素受体的晶体结构。2011年，Brian再次为GPCR研究树起一座丰碑。在β肾上腺素受体被激素激活时，人β2肾上腺素受体与G蛋白异源三聚体复合物的高分辨率结构得到解析，这让人们第一次观察到细胞外的小分子配体如何通过灵活多变的GPCRs来激活胞内体积相对巨大的G蛋白，从而传递丰富的生理学信号。2011年的这一成果可谓获得诺贝尔奖的系列研究中的“皇冠之作”。
来源：浦东发布
